O ENSAIO CLÍNICO CONTROLADO EM PSIQUIATRIA: O QUE É? O QUE FOI? TEM ALGUM FUTURO?

Robert Haim Belmaker & Pesach Lichtenbrg

Belmaker, R. H. & Lichtenberg, P. (2023). O ensaio clinico controlado em psiquiatria: O que é? O que foi? Tem algum futuro? In R. H. Belmaker & P. Lichtenberg Psychopharmacology reconsidered. A concise guide exploring the limits of diagnosis and treatment (pp.). Cham: Springer.

Tradução livre e resumida por Vitor Geraldi Haase, com ajuda do ChatGPT

Após a 2ª Guerra Mundial, os ensaios clínicos controlados surgiram como uma forma de colocar a medicina em uma base científica mais rigorosa. O conceito de "medicina científica" foi inicialmente entendido como tratamentos derivados do conhecimento biológico e fisiológico dos mecanismos das doenças, mas essa visão raramente se concretiza. Na realidade, muitos tratamentos são descobertos de forma acidental ou com conhecimento parcial e, posteriormente, são testados em ensaios clínicos, onde os pacientes são aleatoriamente designados para receber um novo tratamento ou um placebo idêntico. Esse modelo ganhou força ao se perceber que muitas terapias amplamente aceitas, como sangria e a utilização de "ar da montanha", eram ineficazes ou prejudiciais. A medicina baseada em evidências passou, então, a ser associada a ensaios controlados, ao invés de uma explicação completa dos processos fisiopatológicos, que seria um objetivo mais distante.

Os ensaios clínicos controlados em psiquiatria começaram logo após a descoberta dos antipsicóticos nos anos 1950. Para realizá-los, foi necessário criar escalas de medida quantitativa da doença psiquiátrica, sendo a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) um exemplo inicial importante. A psiquiatria não foi a única área a exigir tais escalas; outras áreas da medicina também utilizam escalas com múltiplos sintomas e avaliações subjetivas, como o Psoriasis Area and Severity Index para tratar psoríase. Ensaios iniciais mostraram-se eficazes em demonstrar os benefícios dos antipsicóticos, como a clorpromazina, para o tratamento da esquizofrenia. Esses ensaios demonstraram que os pacientes que tomavam o medicamento apresentavam uma redução maior nos sintomas do que os que tomavam placebo, mantendo os cuidados terapêuticos similares em ambos os grupos. Além disso, esses ensaios permitiram descrever os efeitos ao longo do tempo, com a maioria dos ensaios durando de um mês a um ano, embora ensaios mais longos fossem raros devido à alta taxa de desistência.

Em relação aos ensaios clínicos controlados como o "padrão-ouro" da psicofarmacologia em 2023, surgiram vários problemas. Primeiro, os ensaios de eficácia de fármacos ativos versus placebo são relativamente fáceis de realizar e provar eficácia. No entanto, comparações diretas entre medicamentos da mesma classe raramente produzem resultados úteis, uma vez que frequentemente mostram eficácia equivalente. Quando um estudo encontra superioridade de um medicamento, isso raramente se replica em outro estudo, e, muitas vezes, a evidência do estudo seguinte encontra o oposto. Para lidar com isso, surgiu o conceito de meta-análise, mas ela também tem suas limitações, como resultados contraditórios dependendo dos pressupostos adotados.

Outro problema significativo é a escassez de voluntários dispostos a participar de ensaios controlados com placebo, especialmente quando já existem tratamentos eficazes. Médicos e familiares relutam em expor os pacientes a ensaios onde há 50% de chance de receber placebo, o que limita o número de participantes. Isso resulta em ensaios frequentemente compostos por pacientes sem seguro de saúde ou com acesso limitado a tratamento médico, como é o caso de ensaios realizados em países do leste europeu ou na Índia, onde os pacientes podem não ter o mesmo entendimento sobre o consentimento informado. Além disso, houve o crescimento de institutos "for-profit", que recrutam voluntários pagos, levando a uma distorção nos resultados, pois esses participantes podem ter alterado seus sintomas para se qualificar para o estudo, muitas vezes por motivos financeiros.

A ascensão de "pesquisadores de ensaios", distantes da prática clínica, também gerou problemas. Esses pesquisadores passam a maior parte de seu tempo desenhando e analisando ensaios, muitas vezes sem nunca ver os pacientes envolvidos, o que compromete o julgamento clínico sobre a utilidade real dos medicamentos. A pressão para publicar resultados positivos, somada ao financiamento e apoio das empresas farmacêuticas, cria um ambiente propenso a conflitos de interesse que são difíceis de gerenciar.

A expansão das indicações de fármacos, como antipsicóticos, antidepressivos e estabilizadores de humor, ao longo das décadas, também levou à diluição das fronteiras diagnósticas. O DSM, por exemplo, tornou-se um padrão global para a inclusão em ensaios clínicos, mas com isso as definições de doenças psiquiátricas foram amplificadas. A duração exigida de sintomas depressivos foi reduzida de semanas para dias, o que aumentou a prevalência dessas condições, mas também diminuiu a diferença entre o placebo e o tratamento ativo nos ensaios, exigindo amostras cada vez maiores para se alcançar significância estatística. O conceito de "efetividade clínica" foi tentado como solução, mas não obteve os resultados esperados.

Outro problema destacado foi a política do FDA, que exige que novos medicamentos psiquiátricos passem por dois ensaios controlados positivos versus placebo para serem aprovados. Isso levou a uma prática em que empresas submetem apenas os ensaios com resultados positivos, enquanto os negativos são mantidos em sigilo. Isso distorce a visão da eficácia real de um medicamento. Para contornar isso, o movimento de pesquisadores como Irving Kirsch e Erick Turner, junto com Marcia Angell, forçou maior transparência nos dados de ensaios, revelando que a diferença entre placebo e fármaco nos ensaios modernos de depressão é muito pequena.

As meta-análises, que visam agregar resultados de estudos menores e contraditórios, começaram com grande otimismo, mas logo se mostraram inconsistentes, com diferentes resultados dependendo da abordagem estatística. Isso se refletiu em resultados conflitantes sobre quais fármacos são melhores, como no caso de amisulprida versus perfenazina ou venlafaxina versus milnaciprano. Esses achados demonstram que meta-análises realizadas por especialistas em estatísticas que não estão envolvidos diretamente com os pacientes não oferecem uma base confiável para a prática clínica.

No que diz respeito ao tamanho dos ensaios, a crença de que uma amostra maior sempre resulta em um estudo mais confiável desencoraja os investigadores mais jovens a realizar seus próprios estudos. Ensaios grandes, frequentemente multicêntricos e patrocinados comercialmente, envolvem poucos pacientes por investigador, sendo a análise centralizada em um escritório que nunca viu os pacientes. Ensaios menores podem ser mais adequados para testar ideias inovadoras com grandes efeitos plausíveis, como a comparação de chocolate com imipramina no tratamento da depressão. Para drogas com efeitos pequenos ou com alta probabilidade de equivalência (como escitalopram após o fim da patente do citalopram), ensaios de não inferioridade com menos de 100 pacientes poderiam ser suficientes.

O uso de análises pós-hoc também gerou preocupações, uma vez que elas podem levar a achados espúrios ao se buscar efeitos não planejados inicialmente, como no caso da trazodona, que foi descoberta como um útil agente não-benzodiazepínico para dormir. Embora alguns desses achados possam ser reais, a maioria se mostra como artefatos estatísticos que não se replicam em estudos subsequentes.

Ensaios de diferentes tipos, como os agudos (para avaliar benefício rápido e viabilizar aprovação), os de prevenção (para avaliar o risco de recaídas a longo prazo) e os de "sobrevida" (como os de Kaplan-Meier), têm funções distintas, sendo aplicáveis em diferentes contextos, mas com limitações próprias. Os ensaios de crossover, onde cada paciente é seu próprio controle, são sensíveis para condições crônicas, mas inadequados em casos de depressão aguda.

O papel dos ensaios clínicos no ensino de psicofarmacologia precisa ser reconsiderado. O modelo tradicional, que vê a prática clínica como um ápice derivado de mecanismos básicos → ensaios randomizados → meta-análises, é incorreto, pois quase nenhuma doença psiquiátrica tem uma fisiopatologia biológica bem definida. A prática clínica deve ser baseada em uma abordagem mais realista, onde a experiência do clínico, a interpretação individualizada do paciente e o contexto comunitário são tão importantes quanto as evidências provenientes de ensaios controlados e meta-análises.

Diferenças individuais entre os pacientes são fundamentais para a filosofia da medicina. Em outras ciências experimentais, a variação ao redor da média é considerada "ruído", enquanto na medicina, essa variação é o objetivo da investigação. O número necessário para tratar (NNT) quantifica quantos pacientes precisam ser tratados para que um se beneficie, ajudando a pesar os custos e benefícios do tratamento em cada paciente. A Teoria Bayesiana também pode ser útil para ajustar a probabilidade de um tratamento ser eficaz à medida que novas evidências são acumuladas, sem que isso altere drasticamente a visão do clínico sobre o efeito do medicamento.

Por fim, os leitores clínicos de ensaios devem estar cientes do contexto histórico, reconhecer os vieses na interpretação dos dados e ser cautelosos ao extrapolar resultados de modelos animais para humanos. A medicina baseada em evidências também deve ser ajustada para considerar a realidade clínica e o contexto de cada paciente, não se limitando a apenas seguir o padrão dos ensaios controlados ou meta-análises.

Robert Haim Belmaker

Robert Haim Belmaker é um psiquiatra e pesquisador acadêmico com uma trajetória consolidada na psicofarmacologia e na psiquiatria biológica. É médico com especialização em psiquiatria, tendo recebido formação avançada em psicofarmacologia e pesquisa clínica, com forte ênfase em neurociência, psiquiatria biológica e metodologia científica aplicada à saúde mental. Ao longo de várias décadas, atuou como psiquiatra clínico, pesquisador e professor, com extensa produção científica nas áreas de psicofarmacologia, transtornos do humor, esquizofrenia e fundamentos conceituais da psiquiatria. Tornou-se particularmente conhecido por sua postura crítica e reflexiva em relação aos limites dos diagnósticos psiquiátricos, dos ensaios clínicos controlados e das interpretações tradicionais da chamada medicina baseada em evidências em psiquiatria, além de ter exercido papel relevante na formação de gerações de psiquiatras e pesquisadores. Sua trajetória institucional está fortemente vinculada à Universidade Ben-Gurion do Neguev, em Israel, onde foi professor de psiquiatria e ocupou posições acadêmicas seniores, desenvolvendo atividades de ensino, pesquisa e liderança acadêmica, com reconhecimento internacional.

Pesach Lichtenberg

Pesach Lichtenberg é médico psiquiatra, com formação especializada em psiquiatria e atuação destacada na área de psiquiatria geriátrica. Desenvolveu sua carreira combinando prática clínica, ensino e pesquisa, com foco em psicofarmacologia, transtornos mentais no envelhecimento, demência, depressão e psicose em idosos, além de questões conceituais e clínicas relacionadas ao uso de psicofármacos ao longo do ciclo vital. Ao longo de sua trajetória profissional, exerceu funções como psiquiatra clínico e como docente e pesquisador, contribuindo para a formação de estudantes de medicina, residentes e profissionais de saúde mental. Sua afiliação institucional está principalmente ligada à Universidade Ben-Gurion do Neguev, em Israel, onde atuou como professor de psiquiatria, em estreita associação com serviços hospitalares e centros de saúde mental da região de Beer-Sheva. No conjunto de sua produção acadêmica, Lichtenberg é reconhecido por integrar experiência clínica, pesquisa em psicofarmacologia e uma abordagem crítica e cuidadosa quanto aos limites diagnósticos e terapêuticos na psiquiatria contemporânea.

A iniciativa associada a Pesach Lichtenberg para o tratamento não farmacológico ou minimamente farmacológico das psicoses em Israel está vinculada à introdução e ao desenvolvimento do modelo Soteria, originalmente criado por Loren Mosher nos Estados Unidos. Em Israel, esse modelo foi implementado na forma das chamadas Soteria houses (ou casas Soteria), serviços residenciais comunitários destinados sobretudo a pessoas em primeiros episódios psicóticos ou em crises agudas, oferecendo um ambiente terapêutico não institucional, baseado em convivência contínua, apoio relacional intenso, participação ativa da equipe no cotidiano e uso cauteloso e individualizado de antipsicóticos. Lichtenberg esteve envolvido na adaptação conceitual e clínica desse modelo ao contexto israelense, em consonância com sua posição crítica em relação à medicalização excessiva da psicose e à centralidade automática do tratamento farmacológico. As casas Soteria começaram a ser implementadas em Israel a partir da década de 2010, integradas ao sistema público de saúde mental, e continuam em funcionamento, sendo objeto de pesquisas clínicas e debates contemporâneos sobre alternativas terapêuticas, recuperação e pluralismo de abordagens no cuidado em saúde mental.

Embora essa experiência nunca tenha se tornado hegemônica no sistema de saúde mental israelense — fortemente estruturado em torno da farmacoterapia —, ela é frequentemente mencionada como uma tentativa pioneira de institucionalizar uma psiquiatria da parcimônia farmacológica, ancorada em acompanhamento clínico intensivo e responsabilidade terapêutica de longo prazo. Essa vivência concreta ajuda a entender por que, no livro Psychopharmacology Reconsidered, Belmaker e Lichtenberg adotam uma posição tão consistente ao enfatizar os limites dos diagnósticos, dos ensaios clínicos e da prescrição automática de medicamentos, defendendo uma psiquiatria mais clínica, histórica e individualizada.